PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE
Ruolo degli integratori naturali nell’attivazione dei meccanismi di difesa vascolare.
Dott. Serafino Fazio
È assolutamente importante, per rallentare l'invecchiamento ed invecchiare in buona salute, mantenere il nostro sistema vascolare in buona salute. Questo perché le nostre arterie portano ai nostri organi il sangue con l’ossigeno (O₂) e i nutrienti necessari per il loro corretto funzionamento. La patologia che più frequentemente determina danno alle nostre arterie è l’aterosclerosi.
Influenza della aterosclerosi sull’apporto di O₂ e nutrienti ai nostri organiUn sistema vascolare in buone condizioni è essenziale per il corretto funzionamento dei nostri organi e, ovviamente, del nostro intero organismo. Questo perché il sistema vascolare è il conduttore del sangue con i nutrienti e, soprattutto, l'ossigeno per la sopravvivenza e il corretto funzionamento delle cellule dei vari organi. In particolare, ci sono i cosiddetti organi nobili, come il cervello e il cuore, che richiedono più energia e quindi maggiori quantità di ossigeno per il corretto funzionamento. Alla base del deterioramento del nostro sistema vascolare c'è principalmente l'aterosclerosi, una malattia degenerativa progressiva che inizia in giovane età e presenta manifestazioni cliniche, per lo più, in età adulta. L'aterosclerosi è una condizione patologica caratterizzata da alterazioni della parete delle arterie, che perdono la loro elasticità a causa dell'accumulo di colesterolo, calcio, cellule infiammatorie, materiale fibrotico, con la formazione di placche stenosanti [1]. Una volta instaurata, l'aterosclerosi appare essere un processo irreversibile e in continua evoluzione. Uno stile di vita adeguato e trattamenti volti al controllo dei comuni fattori di rischio cardiovascolare (inattività fisica, insulino-resistenza, prediabete, diabete, ipertensione, fumo di sigaretta, dislipidemia) possono prevenire la formazione di placche o, quantomeno, rallentare il progressivo peggioramento dell'aterosclerosi. Essa è inoltre comunemente associata all'invecchiamento delle arterie, tuttavia la presenza di una storia familiare di sviluppo di aterosclerosi e la presenza di uno o più fattori di rischio possono facilitarne l'insorgenza e peggiorarne l'evoluzione [1]. L'infiammazione cronica presente nelle arterie a livello della placca aterosclerotica provoca disfunzione endoteliale e attivazione di fenomeni di coagulazione con formazione di fibrina e trombi [1]. Finché i processi di fibrinolisi/trombolisi sono efficaci e i trombi non sono ingombranti, il nostro organismo è in grado di dissolverli così rapidamente da non creare danno ischemico, ma quando i fenomeni trombotici aumentano e il processo di fibrinolisi/trombolisi diventa meno efficace, in particolare con l'invecchiamento, si verifica una trombosi significativa con danno ischemico a valle dell'arteria trombizzata [2,3]. Esiste un'ampia letteratura scientifica sia sperimentale che clinica che dimostra come la disfunzione endoteliale si riscontri non solo durante stati patologici come l'aterosclerosi, ma anche nel normale processo di invecchiamento. Pertanto, l'invecchiamento è un fattore indipendente in grado di causare alterazioni dell'endotelio vascolare e fenomeni trombotici.
L-arginina e prevenzione dell'aterosclerosiL'ossido nitrico (NO) prodotto dalle cellule endoteliali, oltre alle sue note proprietà vasodilatatorie, possiede anche proprietà antinfiammatorie locali, limitando l'espressione delle molecole di adesione; per questo motivo è attualmente considerato un fattore protettivo contro l'aterosclerosi [4,5]Si suggerisce spesso che un'alterazione della sintesi di NO da L-arginina e/o un'aumentataproduzione di fattori di contrazione vascolare svolgono un ruolo rilevante nell'aggravamento delle lesioni endoteliali e parietali, influenzando negativamente la storia naturale del processo patologico. Inoltre, l'NO inibisce la formazione di trombi [6, 7]. Sarebbe quindi importante mantenere costanti i livelli di NO per tutta la vita mediante la somministrazione di sostanze che ne siano precursori. Come già accennato, sia l'età che le patologie a carico dell'endotelio vascolare stimolano la formazione di trombi e determinano nel tempo ostruzioni vascolari, compromettendo la circolazione sanguigna in vari organi, portando a un deterioramento acuto o progressivo della loro funzione. Nel soggetto normale esiste sempre un certo equilibrio tra formazione di trombi e fibrinolisi/trombolisi. Purtroppo, questa omeostasi si altera con l'età, sia perché i fenomeni trombotici si accentuano sia perché i sistemi di fibrinolisi e/o trombolisi diventano progressivamente meno efficaci [3]. Inoltre, con l'avanzare dell'età, possono svilupparsi malattie protrombotiche croniche, con la formazione di quantità eccessive di trombi o di trombi più resistenti, che i nostri sistemi trombolitici non sono in grado di dissolvere prima che si verifichi un danno d'organo. Come è noto, i trombi sono formati principalmente da fibrina, contenenti piastrine, globuli rossi e bianchi, e si formano per coagulazione del sangue all'interno di un sistema cardiovascolare ininterrotto, il che li distingue dai coaguli che invece si formano al di fuori del sistema cardiovascolare quando questo presenta interruzioni, come nelle ferite. La fibrina svolge un ruolo importante nella formazione dei trombi. Esistono tuttavia farmaci e sostanze naturali che possono aiutarci a prevenire o riequilibrare queste alterazioni a livello vascolare, proteggendoci dai fenomeni trombotici. La L-arginina è un amminoacido che viene convertito a livello vascolare dalla NO sintetasi in citrullina e successivamente in NO (Figure 2, 3). È stato dimostrato che possiede numerosi effetti benefici per l'organismo umano [8]. Una delle azioni più importanti della L-arginina è il mantenimento dell'omeostasi vascolare attraverso la sintesi di NO, un potente vasodilatatore che svolge una funzione protettiva contro lo sviluppo dell'aterosclerosi. È noto che una ridotta disponibilità di NO porta allo sviluppo di disfunzione endoteliale che, a sua volta, svolge un ruolo rilevante nello sviluppo di malattie cardiovascolari [4, 5]. È stato verificato che, dopo la somministrazione di 0,9 g di L-arginina, la vasodilatazione endotelio-dipendente, valutata mediante valutazione del flusso cutaneo con Laser Doppler, risultava significativamente aumentata [9]. Inoltre, sembra che l'aumentata ingestione di questo aminoacido determini un miglioramento delle alterazioni della reattività vascolare e riduca lo spessore intimale nell'aterosclerosi e possa inoltre ridurre la pressione arteriosa e l'eccessiva proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari nell'ipertensione [10]. L'iperinsulinemia associata a insulino-resistenza facilita lo sviluppo dell'aterosclerosi sia per una riduzione della produzione di NO a livello vascolare, sia per la sua azione come fattore di crescita a livello delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule endoteliali, determinando, nel tempo, disfunzione endoteliale, rigidità vascolare e aterosclerosi [11]. La somministrazione di L-arginina può contrastare lo sviluppo di questi eventi patologici sia stimolando la formazione di NO sia riducendo l'insulino-resistenza. L'azione positiva della L-arginina a livello endoteliale determina un aumento della produzione di NO da parte della sintetasi endoteliale e una riduzione della resistenza insulinica a livello delle cellule endoteliali. Inoltre, è stato anche dimostrato che un potenziale meccanismo responsabile dell'effetto favorevole della supplementazione di L-arginina sulla resistenza insulinica potrebbe essere dovuto all'aumento delle concentrazioni di adiponectina. Infatti, è stato osservato che la L-arginina è uno stimolo efficace per il rilascio di adiponectina. L'adiponectina è un ormone prodotto dal tessuto adiposo che produce effetti di sensibilizzazione all'insulina attraverso il legame ai suoi recettori, determinando l'attivazione di diverse vie, note (AMPK e PPAR-α) e altre ancora sconosciute, che migliorano la sensibilità all'insulina. Nell'insulino-resistenza, sia l'adiponectina che i suoi recettori sono "down" regolati. Pertanto, una terapia che determini una "up" regolazione dell'adiponectina e dei suoi recettori, ovvero l'aumento della funzionalità dei recettori dell'adiponectina, può essere una buona opzione per il trattamento dell'insulino-resistenza [12, 13]. Un'assunzione costante di sostanze che aiutano a mantenere costanti i livelli di NO nel tempo, come la L-arginina, dovrebbe proteggere il nostro sistema vascolare rallentando il deterioramento dovuto all'invecchiamento e alle malattie, senza produrre particolari effetti collaterali.
Nattochinasi e prevenzione dell'aterotrombosiLa nattochinasi (NK) è un enzima fibrinolitico derivato dal natto, un alimento ampiamente utilizzato nella cucina giapponese, ottenuto dalla fermentazione della soia con un batterio specifico, il Bacillus subtilis. Un elevato consumo di natto è stato collegato alla più lunga durata media della vita e al più basso tasso di mortalità per malattie cardiache nella popolazione giapponese [14]. La fibrina è un elemento fondamentale nella formazione dei trombi. Fisiologicamente, nel nostro corpo esiste un perfetto equilibrio tra la formazione di microtrombi e la loro distruzione, impedendo così il verificarsi di occlusioni vascolari di lunga durata. Purtroppo, tuttavia, in alcune situazioni, tra cui l'invecchiamento e molte malattie croniche, questo equilibriosi altera a favore di un aumento dei fenomeni trombotici piuttosto che di una carenza di processi trombolitici, così che in età avanzata siamo più inclini a formare trombi, che possono causare occlusioni vascolari in organi importanti e causare, ad esempio, infarti e ictus cerebrali. Molti studidimostrano che la NK aiuta a sciogliere i coaguli di sangue, facilitando il mantenimento di una buona struttura dei vasi sanguigni, migliorando il flusso sanguigno e riducendo il rischio di malattie cardiovascolari. Può anche contribuire ad abbassare la pressione sanguigna, riducendo lo sforzo sui vasi cardiaci, cerebrali e renali, che può portare a danni significativi nel tempo [15]. Sono stati condotti numerosi studi per valutare gli effetti trombolitici della NK in vitro e su modelli animali [16–21]. L'inibitore dell'attivatore del plasminogeno1 (PAI-1) è il principale inibitore dell'antigene polipeptidico tissutale (tPA) e regola l'attività fibrinolitica nella cascata fibrinolitica [22]. In uno studio che ha indagato il meccanismo con cui la NK esercitava il suo effetto fibrinolitico, si è visto che essa aumentava la fibrinolisi attraverso la scissione e l'inattivazione del PAI-1 [21]. L'aumento dell'attività fibrinolitica, osservato in assenza di PAI-1, sembrava essere indotto dalla dissoluzione diretta della fibrina da parte della NK [23, 24]. La NK ha anche aumentato la produzione di agenti che dissolvono il coagulo, come l'urochinasi, attraverso la conversione della pro-urochinasi in urochinasi [25, 26]. Inoltre, è stato dimostrato che la NK è in grado di bloccare la formazione di trombossano con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica senza produrre l'effetto collaterale del sanguinamento [27].Pertanto, la NK si e rivelata un potente agente antitrombotico che, oltre a ridurre la formazione di trombi, è anche in grado di rallentare la progressione della formazione di placche e invertire l'evoluzione delle lesioni aterosclerotiche [28]. Anche i dati provenienti da studi sull'uomo supportano fortemente la NK come un agente fibrinolitico potente e promettente. In un primo studio sull'uomo, la somministrazione orale di NK ha dimostrato di produrre un graduale aumento dell'attività fibrinolitica nel plasma, come indicato dal tempo di lisi dell'euglobina (ELT plasmatico) e dalla produzione di antigene polipeptidico tissutale (tPA). Dopo la somministrazione di natto (100 mg/kg) a volontari adulti sani, l'ELT si è ridotto e l'attività del tPA è aumentata significativamente (P < 0,05) [29, 30]. In uno studio clinico in aperto e autocontrollato, Hsia e collaboratori, dopo due mesi di somministrazione di NK nell'uomo per via orale, hanno riscontrato una significativa riduzione dei livelli di fibrinogeno, fattore VII e fattore VIII, il che implica un promettente beneficio cardiovascolare derivante dalla somministrazione di NK. Anche dopo una singola dose orale di NK a 2000 FU, i livelli di prodotti di degradazione della fibrina/fibrinogeno nel sangue sono aumentati significativamente 4 ore dopo la somministrazione di NK (P < 0,05), confermando il miglioramento dei profili di trombolisi e anticoagulazione. I risultati di questo studio supportano l'utilizzo di NK come utile agente fibrinolitico/anticoagulante per ridurre il rischio di trombosi e malattie cardiovascolari nell'uomo. [31].
Dott. Serafino Fazio già professore di Medicina Interna all’Università degli Studi di Napoli Federico II, specialista in medicina interna e cardiologia
